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FDA行业指南:什么情况下可以延迟、限制或拒绝GMP检查?

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发表时间:2024-07-05 10:17

2024年6月4日,FDA给HR发的483表格中提到(见:国内制药一哥因员工销毁文件而收到483表格),因信息提供不及时以及绕路等问题,FDA认为检查被延迟(Delay)了。那么,什么情况下属于延迟检查呢?

FDA在2024年6月20日发布了一份最终指南,对生产工厂延迟、否决、限制检查或拒绝进入或检查的行为进行了定义。该指南的前一版本仅针对药品,但最新版本也适用于2017年FDA再授权法案(FDARA)规定的医疗器械生产商。

由于内容较长,引言和背景章节内容比较枯燥,因此直接从第III章开始翻译。此外,正文中有13个备注,由于篇幅原因也不再列出。

III、延迟检查

延误可能有许多原因,其中一些原因超出了设施的控制范围。FDA将考虑对可能被视为延迟、拒绝、限制或拒绝检查的行为的合理解释。但是,如果所有者、经营者或代理人造成检查的不合理延迟,则可能导致根据《FD&C法》第501(j)条,在其中生产、加工、包装或持有的药品或器械被视为掺假。

A、延迟安排预先宣布的检查

对于药品设施的检查,FD&C法案不要求FDA预先宣布其检查安排。因此,FDA通常不预先宣布有因检查和常规药品设施监督检查的安排。然而,对于预批准和预许可检查,以及大多数对国外药品设施的检查,FDA的一般做法是在检查员到达检查工厂之前与企业联系。这一预先通知虽然不是必需的,但其目的是促进检查过程,并确保提供适当的记录和人员。

对于器械设施的检查,FD&C法案第704(h)条,由FDARA第702(a)条增补,要求FDA预先宣布对国外和国内器械设施的检查(有因检查除外)。如果不需要预先公布检查计划,FDA可以自行决定是否提前公布。

FDA检查的提前通知可能包括通过电话通知或发送信件到工厂联系人的电子邮箱,包括工厂的美国代理,如果是外国工厂。FDA将根据当地情况做出合理调整,如天气或安全情况、节假日和其他非工作日,以及在适当的情况下安排生产活动。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械掺假的预先宣布检查计划延迟的例子包括但不限于:

  • 工厂将不同意已宣布的开始检查日期,并且不就其未能这样做作出合理解释。

  • 在安排检查后,工厂要求推迟开始日期而没有给出合理的解释。

  • 在FDA试图联系该工厂指定的联系人后,该工厂未能做出回应。

根据《FD&C法案》第501(j)条,可能导致药品不被视为掺假的推迟检查的潜在合理解释包括但不限于:

  • 药品工厂的生产不是正在进行的,例如每个月只运行一次生产活动,工厂要求的日期与FDA建议或同意的日期不同,以便生产将在FDA检查工厂期间进行。
B、检查过程中的延迟

FDA检查旨在使检查员能够审查工厂是否符合适用的FDA要求。FDA有广泛的权力检查设施,包括但不限于检查设施的条件和操作,以确定药品或器械是否掺假、贴错标签或违反FD&C法案。工厂所有者、经营者或代理人在检查前或检查期间妨碍FDA检查员在检查现场以合理方式执行检查的行为可视为延迟检查。FDA意识到最初其出现工厂时可能会对工厂员工造成一些小的混乱和/或不便。由于工厂遵守FDA要求的善意努力而导致的轻微延迟通常被认为是合理的。

根据FD&C法案第501(j)条,检查期间可能导致药品或器械掺假的延迟示例包括但不限于:

  • 在没有给出合理解释的情况下,工厂不允许FDA检查员在特定的未来日期或时间之前进入工厂的某个区域,即使该区域是在运行的,并且是FDA有权检查的检查地点区域。

  • 工厂将FDA检查员留在会议室,在不合理的时间内无法接触到必要的文件或负责人,从而干扰了检查员完成检查的能力。

  • 工厂同意预先宣布的检查日期,但当检查员进入工厂时,必要的工厂人员不在,或者公司管理层通知检查员生产操作停止,但没有提供合理的解释。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械不被视为掺假的潜在合理解释的例子包括但不限于:

  • 工厂不允许FDA检查员进入无菌加工区域,直到检查员符合工厂文件化的更衣程序。

  • 器械设施不允许FDA检查员进入环境控制区域,直到检查员适应设施的预防措施以防止污染和人身安全风险。
C、延迟生产记录

FDA准备检查和检查药品或器械设施的一个关键方面是审查和收集与药品或器械是否掺假、贴错标签或其他违反FD&C法案有关的纸质和电子记录、文件和纸质文件。例如,可以审查和收集记录,以核实合规性、州际贸易、产品标签和促销,并确定责任方。虽然FDA承认工厂需要合理的时间来准备要求的记录,特别是如果记录保存在不同的地点,但是没有合理解释而延迟向FDA准备记录可能被认为是延迟检查。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械掺假的记录延迟的例子包括但不限于:

  • 在检查期间,FDA检查员要求在合理的时间范围内提供FDA有权检查的记录,但工厂未能在FDA要求的时间范围内提供所要求的记录,且没有合理的解释。

  • FDA根据FD&C法案第704(a)(4)或704(e)条要求记录,但工厂未能及时提供所要求的记录,且没有合理的解释。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械不被视为掺假的潜在合理解释的例子包括但不限于:

  • FDA检查员要求将记录翻译成英文,但翻译并不容易获得。

  • 所要求的记录当时是不可用的,因为它们正在用于正在进行的生产操作,访问记录将不必要地中断操作,并且记录将尽快提供。

  • 所要求的记录数量足够大,需要合理的额外时间来整理。

在工厂为延迟生产记录提供合理解释的情况下,工厂还应确保所导致的延迟是由工厂和FDA商定的合理持续时间。

IV、拒绝检查

FDA对“拒绝”一词的解释包括药品或器械设施的所有者、经营者或代理人阻止FDA授权代表进行检查或阻止FDA完成检查的任何行为。这包括旨在避免检查或误导、欺骗或阻碍调查人员的陈述或物理行为。

根据FD&C法案第501(j)条,可能构成否认可能导致药物或器械掺假的行为示例包括但不限于:

  • 一家工厂拒绝FDA安排预先宣布的检查。

  • 到达工厂后,工厂不允许FDA检查员开始检查。

  • 工厂不允许FDA检查员检查工厂,因为某些工作人员不在,没有合理的解释。

  • 工厂通过谎称工厂不生产、加工、包装或存放药物或器械,不允许FDA检查员检查工厂。

  • 某工厂让员工下班回家,并告诉FDA检查员该工厂不生产任何产品。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械不被视为掺假的潜在合理解释的例子包括但不限于:

  • 在未经通知的检查开始时,适当的人员不能立即准确回答FDA检查员的问题。
  • FDA检查员突然到来进行检查,但工厂因定期维护而关闭。
V、检查限制

药品或器械设施的所有者、经营者或代理人阻止FDA授权代表在法律允许的范围内进行检查,可被视为FD&C法案第501(j)条规定的限制检查。以下是FDA认为构成限制的行为示例,根据FD&C法案第501(j)条,这些行为可能导致药物或器械掺假。

A、限制进入设施和/或生产工艺

阻止FDA授权代表合理进入FDA有权检查的现场区域可视为限制检查。这包括拒绝披露或允许观察生产过程或允许现场人员进入。例子包括但不限于:

  • 工厂下令在FDA检查期间停止所有生产,但没有合理的解释。

  • 公司中断生产活动,以防止FDA检查员观察生产操作。

  • 工厂将FDA对生产过程的直接观察(全部或部分)限制在不合理的短时间内,从而阻止FDA按惯例检查工厂。

  • 工厂在没有合理解释的情况下限制直接观察生产过程的某些部分。

  • 工厂在没有合理解释的情况下,不合理地限制进入工厂的特定部分。
  • 在没有合理解释的情况下,工厂的工作人员导致FDA检查员在检查完成前离开场所。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械不被视为掺假的潜在合理解释的例子包括但不限于:

  • 工厂不允许FDA检查员进入无菌加工区域,直到检查员符合工厂文件化的更衣程序。

  • 职业安全与健康管理局规定的培训是必需的,在个人可以进入工厂的特定区域之前,FDA检查员尚未完成此类培训。
B、限制摄影

照片是FDA检查的一个组成部分,因为它们是对设施条件的客观和即时的表现。通过照片有效记录的条件或做法的例子包括但不限于:啮齿动物或昆虫侵扰的证据;设备设施的建造或者维修有问题的;产品储存条件;产品标签和标识;组分、容器、瓶盖或产品的可见污染。阻碍或抵制FDA检查员的摄影可以被认为是一种限制,如果这些照片被调查人员确定为有效进行特定检查所必需的。

根据FD&C法案第501(j)条,可能导致药品或器械不被视为掺假的潜在合理解释的例子包括但不限于:

  • 工厂生产的产品的化学性质使得拍照会对产品质量产生不利影响。

  • 工厂可以记录对任何原材料或组分拍照会对产品质量产生不利影响。
C、限制查阅或复制记录

如III.C节所述。在美国,访问和复制记录的能力是FDA检查的一个关键方面。不允许FDA授权代表访问或复制FDA依法有权检查的记录,包括不提供FDA根据FD&C法案第704(a)(4)或704(e)条12要求的记录,可能被视为限制检查。限制查阅记录的例子包括但不限于:

  • 工厂拒绝允许FDA检查员审查FDA有权检查的工厂运输记录。

  • 工厂提供FDA检查员要求的FDA有权检查的部分记录,但不是全部。

  • 工厂向FDA检查员提供FDA有权检查的要求记录,但这些记录被不合理地编辑。

  • 工厂拒绝提供FDA根据第704(A)(4)或704(e)条要求提供的记录,或此类记录被不合理地编辑。

  • 工厂保留电子记录,但在向FDA提供电子记录副本时省略或限制电子记录中包含的数据。这包括但不限于删除Excel中的数据列,在向FDA提供记录时从电子记录中删除数据,将数据导出到报告中而不包括所有数据字段(除非FDA另有要求),或锁定电子工作表,使数据无法被FDA搜索,排序或分析。

  • 工厂将电子记录标识为原始记录,但未根据FDA的要求向FDA提供该记录(或数据查询)的电子副本。
D、限制或防止采集样品

收集样品是FDA检查和监管活动的关键部分。FD&C法案第702条赋予FDA进行调查和收集样本的权力。阻止FDA授权代表收集法定授权样品可视为限制检查。样品限制的例子包括,但不限于,拒绝允许或阻碍FDA收集以下类型的样品:环境样品、成品样品、原材料样品、中间产品样品、生物等效性和生物分析研究中的留样,以及标签。

VI、拒绝允许进入或检查

FDA对“拒绝进入或检查”一词的解释不仅包括主动的,也包括被动的行为和工厂所有者、经营者或代理人的不作为,导致FDA的授权代表无法进入或全面检查工厂。就本指南而言,如果所有者、经营人或代理人未能采取措施允许对设施进行检查,则该所有者、经营人或代理人应视为拒绝允许进入或检查。例子包括但不限于:

  • 在没有合理解释的情况下,工厂禁止FDA检查员进入工厂或工厂的某些区域,例如,不打开该区域或采取其他允许检查员进入的必要措施。

  • 在FDA试图联系工厂指定的联系人安排检查后,工厂没有回应。

  • 该工厂不接听FDA检查员的电话,尽管有明确的证据表明有员工从事与工作相关的职能。
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